Fue electo Presidente de la República en 1872. Al terminar su mandato queda como comandante en jefe de las fuerzas militares y como hombre fuerte del país, y, en 1877, reasume el Gobierno como resultado de un nuevo movimiento armado contra el presidente Aniceto Esquivel. Consecuencia de este Golpe de Estado, nombraron a Vicente Herrera en 1876, quien renunció en 1877. Por ello Guardia asume como Primer Designado a la Presidencia, ejerce nuevamente el poder y muere en el cargo, un día como hoy, el 6 de julio de 1882. En su honor compuso el maestro Rafael Chaves la marcha fúnebre el Duelo de la Patria.